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第二节 弥散性血管内凝血（第2页）

（５）替代治疗。

２．药物治疗

（１）抗凝药物：肝素（Ｈｅｐａｒｉｎ）作为治疗ＤＩＣ的主要措施之一，其疗效始终在争议之中。在无对照的临床研究中认为应用肝素对急性ＤＩＣ患者的有利作用，然而有大量对照组的临床研究中，却未能证实其有效的治疗作用，近来研究表明它虽能有效地阻断内毒素引起的ＤＩＣ过程，但并不能防止多器官功能衰竭和死亡的发生。可能是由于ＤＩＣ只是原发病导致危重状态的发病学环节之一。有人认为：①肝素还具有与其他物质（如成纤维细胞生长因子）结合的特性，这些特性可能加速某些病理过程的信号传递。②肝素引起组织因子途径抑制物（ＴＦＰＩ）从血管内皮表面脱下进入血流，这可能对微血管的内皮功能不利。③肝素通过ＡＴ－Ⅲ灭活相关凝血因子，但是ＡＴ－Ⅲ的作用除了抗凝外还有其他的抗炎效应，因而肝素可能妨碍了ＡＴ－Ⅲ与其他表面有类肝素样受体的细胞间的相互作用，并且加快了ＡＴ－Ⅲ的消耗，反而促进了ＤＩＣ的进程。尽管如此，肝素作为治疗ＤＩＣ综合措施的一环，摒弃不用似乎还未获得充分的理由，关键在于适应证的选择、剂量的调控与疗程的安排等。

１）应用肝素治疗ＤＩＣ的机制主要包括，抑制凝血因子Ⅻａ、Ⅺａ、Ⅸａ的活性；抑制因子Ｘａ对凝血酶原的激活，在肝素辅因子（ＨＣ－Ⅱ）存在的条件下，肝素结合ＡＴ－Ⅲ后可于凝血酶形成复合物，减低凝血酶的活性；肝素与血管内膜结合使内皮细胞释放ｔ－ＰＡ，促进纤溶活性；通过抗血小板聚集作用使凝血活性受抑制；肝素诱导ＴＦＰＩ的活性，抵抗ＴＦ的作用。

２）肝素治疗的适应证。患者有明确的ＤＩＣ临床和实验室依据、并有血栓栓塞的表现；积极输注治疗不能改善出血和实验室指标。原则上肝素适用于早期、以高凝为主者；应同时积极替代性输注。对病理产科中急性ＤＩＣ，应视病情而异，如羊水栓塞所致ＤＩＣ，肝素列为首选抗凝剂，早期足量使用；胎盘早剥或重度妊高征所致ＤＩＣ，不宜应用肝素；而死胎滞留可选用小剂量肝素。

３）肝素剂量的选择。对于急性ＤＩＣ患者肝素用量具体有以下几种用法：①首剂５０～１００Ｕ／ｋｇ静脉滴注，每６～８ｈ半量重复，皮下注射，以ＡＰＴＴ调整用量，适用于。②每日１０～１５Ｕ／（ｋｇ·ｈ）持续静脉滴注，可逆转ＤＩＣ病理过程而无出血危险，无须血液学监测，适用于急性ＤＩＣ患者。③每日总量５０Ｕ／ｋｇ，为小剂量应用，分３～４次给药，皮下注射，连续５～８ｄ，适用于ＤＩＣ的预防。

４）肝素治疗时血液监护。①ＣＴ。ＣＴ正常在８～１２ｍｉｎ，肝素的有效治疗应控制ＣＴ在正常高限的两倍左右，即２５ｍｉｎ，超过３０ｍｉｎ，意味着肝素过量，低于１５ｍｉｎ，则肝素用量不足。

②ＡＰＴＴ。控制ＡＰＴＴ延长１～１．５倍。

５）肝素剂量的调整。①根据ＤＩＣ的临床类型和病期，急性型、重症ＤＩＣ早期肝素用量应适当增加。②酸中毒时肝素灭活快，用量宜偏大。③肝素在肝脏代谢，５０％由肾排除，肝肾功能障碍时用量宜小。④血小板重度减少，凝血因子明显低下时，应减少肝素用量。⑤血浆ＡＴ－Ⅲ减少时肝素用量增加，应提高ＡＴ－Ⅲ水平。

６）肝素治疗的有效指标和停药指征，提示肝素治疗有效。

①出血停止或逐步减轻。②休克改善或纠正。③尿量增加。

④ＰＴ比治疗前缩短５ｓ以上，纤维蛋白原及血小板计数不再进一步下降或有不同程度的回升。⑤其他凝血检查逐步改善。停药指征：①诱发ＤＩＣ的原发病已控制或者缓解。②临床上病情改善明显，如停止出血、休克纠正、有关脏器恢复正常。③ＰＴ缩短到接近正常，纤维蛋白原升到１．０～１．５ｇ／Ｌ以上，血小板数量逐渐回升或至少不再下降。④ＡＰＴＴ超过肝素治疗前两倍以上，或ＰＴ超过３０ｓ，凝血酶时间超过５０ｓ，ＡＰＴＴ延长接近１００ｓ。

⑤出现肝素过量的表现。

７）肝素无效的原因。①病因未去除。②血小板因素。血小板大量被破坏，ＰＦ４大量释放于血循环，拮抗肝素的作用。

③ＡＴ－Ⅲ减少，因肝素的抗凝作用是通过ＡＴ－Ⅲ发挥的，因此造成肝素的作用减弱。

低分子量肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）是由普通未分级肝素（ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄｈｅｐａｒｉｎ，ＵＦＨ）经化学或酶解聚的方法得到的低相对分子质量（Ｍｒ）的肝素片段或经分级法得到的低Ｍｒ肝素组分，Ｍｒ范围一般为３０００～８０００，平均为５０００左右。ＬＭＷＨ有抗凝血、抗血栓、调血脂、抗肿瘤等作用，与ＵＦＨ相比ＬＭＷＨ与内皮细胞和血小板的黏附力以及对血小板功能的抑制都比较小，且对血管的通透性减低。因此ＬＭＷＨ使血小板减少的发生率低，出血危险性小。在大多数欧洲国家以及加拿大，ＬＭＷＨ已经成为预防静脉血栓栓塞症的标准药物，在美国也被正式批准使用具有皮下注射吸收好，半衰期长，生物利用度高，与血浆、血小板亲和力小，出血不良反应少等优点。其抗因子Ｘａ与抗凝血酶活性之比例为４∶１，从而发挥很强的抗血栓形成作用且出血并发症少，低分子肝素去除了部分与血小板结合的部位，较少引起血小板减少及功能障碍，其对ＡＴ－Ⅲ的依赖性较低，且不诱发ＡＴ－Ⅲ下降，与内皮细胞的亲和力较弱，诱发肝素诱导性血小板减少并血栓形成者较普通肝素少。

（２）抗凝血酶：抗凝血酶是肝脏合成的一种血浆蛋白，能与凝血酶结合成复合物而使凝血酶灭活，能抑制凝血因子Ⅹａ、Ⅸａ、Ⅺａ、Ⅶａ的活性，抑制纤溶酶、激肽释放酶、补体和血管舒缓素活性，抑制凝血酶诱发的血小板聚集反应。从而保持血液的液体状态，防止血栓形成。正常生理状态下，其抗凝作用占７０％，肝素与其结合后作用速度增加１０００倍。ＤＩＣ时ＡＴ半衰期缩短，病因中和凝血酶而被消耗。当其浓度低于正常６０％时（正常ＡＴ浓度为１１０～１４０ｍｇ／Ｌ），肝素治疗甚难奏效，此外，ＡＴ还有抗炎作用，能减少败血症和创伤史细胞溶酶体与细胞因子的释放，借以阻断ＤＩＣ病理上的恶性循环。国外资料证实，加用或单用ＡＴ治疗ＤＩＣ，其临床症状消失时间较单用肝素组明显缩小，死亡率明显缩短。其血浆半衰期为５０～６０ｈ，但在急性血栓形成时可短于２０ｈ。ＡＴ－Ⅲ治疗的目的是维持血浆ＡＴ－Ⅲ活性在正常的８０％～１２０％之间，需经常监测ＡＴ－Ⅲ活性。本品静脉注射或静脉滴注１Ｕ／ｋｇ可提高血浆ＡＴ－Ⅲ活性１％。对ＡＴ－Ⅲ＜５０％的严重病例，应每小时补充一次，使ＡＴ－Ⅲ保持在１００％左右。常用剂量为１５００Ｕ，每日１～４次，可单用或与肝素合用。主要不良反应为出血、发热。此外有传播血源性传染病的危险性。

蛋白Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎＣ，ＰＣ）浓缩物：动物实验证明，ＰＣ浓缩物有助于ＤＩＣ的治疗，现已有用ＰＣ浓缩物治疗ＤＩＣ患者的成功报道。脑膜炎球菌引起的暴发性紫癜提倡使用ＰＣ浓缩物，静脉输入ＰＣ浓缩物［１００Ｕ／（ｋｇ·６ｈ）］合并使用ＡＴ－Ⅲ、抗微生物疗法及支持疗法有助于脑膜炎萘瑟菌等感染引起的ＤＩＣ及暴发性紫癜的治疗，未见不良反应。活化蛋白Ｃ（ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＣ，ＡＰＣ）能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，ＡＰＣ（５０００～１００００Ｕ／ｄ，共２ｄ）能有效治疗胎盘早期剥离引起的急性ＤＩＣ，且安全无不良反应。用ＡＰＣ浓缩物的临床研究正在进行，并可能取得喜人的结果。

重组水蛭素（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｉｒｕｄｉｎ）：不依赖ＡＴ－Ⅲ就能抑制凝血酶；经动物试验及用于继发于血液肿瘤的少部分ＤＩＣ患者，显示出喜人的结果，尚未在ＤＩＣ患者中进行过对照临床试验。该药具有相对高的出血发生率，而在ＤＩＣ患者中受到限制使用。

重组线虫抗凝蛋白ｃ２（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｎｅｍａｔｏｄｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｃ２，ｒＮＡＰｃ２）：为从线虫抗凝蛋白家族分离而得（最初从吸血钩虫线虫分离而来），为一种强有力且特异的ＴＦ／ＦⅦａ／ＦＸａ复合物抑制剂，目前ｒＮＡＰｃ２的Ⅱ、Ⅲ期临床研究及其用于治疗ＤＩＣ患者的研究正在进行。

加贝酯（ｇａｂｅｘａｔｅｍｅｓｉｌａｔｅ，ＦＯＹ）：与甲磺酸萘莫司他（ｎａｆａｍｏｓｔａｔｍｅｓｉｌａｔｅ，ＦＵＴ）两者为抑制多种丝氨酸蛋白酶的合成药，主要抑制凝血酶、ＦＸａ、纤溶酶、激肽释放酶，均对产科急性ＤＩＣ有效，但不如ＡＴⅢ治疗组。日本用加贝酯治疗恶性肿瘤引起的ＤＩＣ，证明其疗效与肝素相当，但尚未见其能明确提高存活的报道。

抗ＴＦ单克隆抗体：与ＴＦ特异结合而抑制ＴＦ活性。

凝血抑制物及其他药物组织因子途径抑制物（ＴＦＰＩ）：与ＴＦ／ＦⅦａ／ＦＸａ复合物结合，抑制ＴＦ活性，与内毒素结合，减少ＩＬ－６产生。动物试验显示，使用ＴＦＰＩ明显减少各脏器的纤维蛋白沉积及防止凝血因子消耗，使用重组ＴＦＰＩ于人类志愿者，显示出减少内毒素诱导的凝血酶生成。重组ＴＦＰＩ用于感染及ＤＩＣ的Ⅱ期试验正在进行，该药一般不引起出血。

Ｃ１抑制物（Ｃ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｃ１－ＩＮＨ）：有希望用于感染方面的治疗，这是由于感染性休克患者ＦⅫ明显活化及Ｃ１抑制物水平下降，而Ｃ１抑制物为ＦⅫａ的自然抑制物。

重组α１－抗胰蛋白酶：为有利的蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶、ＦⅪａ、ＦⅫａ、激肽释放酶，该药在动物模型ＤＩＣ显示有效。己酮可可碱（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）：抑制ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＴＦ相关基因的早期活化。

二巯基氨基甲酸酯（ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅｓ）：打断核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）基因转录调控作用而抑制ＴＦ基因转录，ＮＦ－κＢ途径为诱导ＴＦ产生的关键转录机制。

血小板活化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＰＡＦ）拮抗剂：抑制内毒素诱导的ＴＮＦ产生。

链激酶及ｔＰＡ：脑膜炎球菌感染引起的ＤＩＣ由于ＰＡＦ明显升高，用链激酶或ｔＰＡ作用有限，反而可能引起出血不良反应。

抑肽酶通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制纤溶，该药易引起广泛的血栓形成，尤其在使用较小剂量肝素时，故用于人类ＤＩＣ时，必须与适量的肝素联合使用。

此外，抗ＴＮＦａ、内毒素抗体、ＰＡＦ受体及ＩＬ－１受体拮抗剂均在动物试验证明，它们能减少感染性休克的死亡率，而对人类则无明显疗效。上述的抗ＴＦ单抗、重组α１－抗胰蛋白酶、己酮可可碱、二巯基氨基甲酸酯、ＰＡＦ拮抗剂及抑肽酶用于ＤＩＣ均在动物试验阶段。